今天，新藥研發(fā)普遍面臨高風險、高投入、長周期三個主要挑戰(zhàn)，如何最大限度地降低以上風險和不確定性，這背后是否也存在遵循“第一性原理”的破題之道？
徐華強博士，凱思凱迪創(chuàng)始人、中科院受體結(jié)構(gòu)與功能重點實驗室/中科院上海藥物所藥物靶標結(jié)構(gòu)與功能中心主任，長期從事核受體和G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的結(jié)構(gòu)研究與藥物開發(fā)。作為知名的結(jié)構(gòu)生物學家，徐華強博士帶領(lǐng)團隊解析了人體近1/3核受體和一系列重要GPCR的三維結(jié)構(gòu)，在國際知名學術(shù)期刊上發(fā)表研究論文260余篇，其中Cell、Nature、Science共30余篇；獲得專利10余項，榮獲第十三屆“談家楨生命科學成就獎”等多個獎項；此外，徐華強博士還參與和領(lǐng)導(dǎo)過Advair（舒利迭）、AVANDIA（羅格列酮）等重磅藥物的研發(fā)。
基于近三十年的積累，徐華強博士致力于在基礎(chǔ)科學與應(yīng)用科學之間搭起一座橋梁，將更多的基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到實際應(yīng)用，針對影響人類健康的重大疾病展開藥物研發(fā)。面對變革中的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，他認為，“新藥研發(fā)需要遵循生物學第一性原理，即遵循人體的內(nèi)在生理規(guī)律。正所謂‘道法自然’，之所以有‘是藥三分毒’的說法，往往是由于在藥物研發(fā)過程中違背了這一原理”；與此同時，原創(chuàng)新藥研發(fā)還是要回歸藥物原始創(chuàng)新的源泉——藥物靶標的發(fā)現(xiàn)和確證。
核受體和GPCR兩大激素受體家族，是人體兩類最重要的藥物靶標，也是國內(nèi)外藥企爭相研發(fā)的熱點。凱思凱迪作為一家新銳生物醫(yī)藥公司，即專注于靶向核受體和GPCR的創(chuàng)新藥物研發(fā)，聚焦代謝性疾病和炎癥性疾病等未被滿足的重大臨床需求。近日，凱思凱迪宣布完成近億元Pre-A+輪融資，由西湖創(chuàng)新投資領(lǐng)投，高榕資本、富匯創(chuàng)投、金地資本等老股東繼續(xù)跟投。高榕資本曾于2020年10月領(lǐng)投凱思凱迪Pre-A輪融資。在這一節(jié)點，高榕資本與徐華強博士展開對話，這也是高榕「未來」系列之四。
高榕資本：以核受體和GPCR為靶標，凱思凱迪核心研發(fā)團隊在代謝性疾病和炎癥性疾病等領(lǐng)域的創(chuàng)新藥研發(fā)已經(jīng)有20余年的積累。為何會二十年如一日，專注在這一方向？徐華強：人體是多組織、多器官的生命個體，組織和器官的通信依靠信號分子來完成。我們可以簡單理解為在人體各組織器官之間，激素分子作為人體的主要信號分子進行生物信息的傳遞，從而實現(xiàn)相應(yīng)的生理功能。多年來，我們的研究主線是通過結(jié)構(gòu)生物學手段，研究激素分子的調(diào)節(jié)與作用機制，及其與疾病的關(guān)系，進而基于藥物分子與激素受體相互作用的三維空間精細結(jié)構(gòu)，設(shè)計新一代藥物。人體的激素受體主要包含兩大家族——核受體與GPCR，它們影響著人體的代謝、免疫、神經(jīng)、生殖等生理過程。其中，人體共有48個核受體，包括經(jīng)典的內(nèi)分泌核受體、糖皮質(zhì)激素受體、甲狀腺激素受體等，此外還有一部分被稱作孤兒受體，缺乏明確的內(nèi)源性配體，但是對人體的代謝平衡也很重要，例如脂肪酸受體和膽汁酸受體。GPCR是膜受體中最大的一類蛋白家族，人體內(nèi)有800多個GPCR，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管、視網(wǎng)膜等器官和組織。這兩大激素受體家族，也是兩類最重要的藥物靶標，目前已上市藥物中，一半以上是靶向作用于這兩類受體。可以說，現(xiàn)代藥理學很大一部分建立在激素受體之上。例如作用于糖皮質(zhì)激素受體的藥物有十幾種，其中兩款藥物迄今每年仍有幾十億美金的銷售額。我們堅信，未來核受體和GPCR作為藥物靶標的潛力依然巨大。在原創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，一個企業(yè)的核心競爭力不僅在于有多少資源或者多少人員，對事物本身的認知程度也是尤為重要的。我們的核心團隊在核受體和GPCR方面的認知，在國際上都是領(lǐng)先的。我們團隊已經(jīng)解析了16個核受體結(jié)構(gòu)和70余個GPCR結(jié)構(gòu)。這些積累與沉淀讓我們堅信，在這一細分領(lǐng)域，我們可以走得更遠、走得更穩(wěn)健。高榕資本：凱思凱迪目前已經(jīng)有哪些創(chuàng)新藥管線在推進，面向哪些未被滿足的重大臨床需求？徐華強：凱思凱迪主要專注于代謝性疾病和炎癥性疾病等未被滿足的臨床需求。相對科研探索的漫漫長路而言，我們每個人的生命是短暫的，一位科研工作者有效的科研周期也就是幾十年。多年的生命科學研究過程中，我經(jīng)常思考一個問題，即關(guān)注的科學問題是否有足夠的研究價值，這種價值不僅僅包括基礎(chǔ)研究本身的突破，也包含基礎(chǔ)研究成果在轉(zhuǎn)化和應(yīng)用環(huán)節(jié)的價值延伸。同樣地，創(chuàng)立一家醫(yī)藥科技企業(yè)的立足點和出發(fā)點，也要有足夠的意義和價值，要能夠解決影響人類健康的重大疾病問題。影響人類健康的重大疾病，包括腫瘤、代謝性疾病和自身免疫性疾病等。在一定程度上，可以說代謝性疾病患者的數(shù)量是遠遠超過腫瘤患者的，但針對二者的新藥研發(fā)投入并不與病患數(shù)量成正比，目前仍有諸多代謝性疾病是沒有藥物的。目前凱思凱迪共有12條新藥產(chǎn)品管線在推進。其中進展最快的藥物——靶向膽汁酸受體（FXR）的非膽酸類完全激動劑CS0159，已于2021年10月、2022年1月分別獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準開展臨床研究。目前CS0159已在美國啟動了針對原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）適應(yīng)癥的臨床I期試驗，近期已完成Cohort II給藥，且已獲得FDA的PSC孤兒藥認證。膽汁酸是幫助人體吸收營養(yǎng)的重要的乳化劑，但膽汁酸過多會損傷細胞，必須嚴格控制。實際上，膽汁酸受體作為藥物靶標，過去20年已經(jīng)有十幾家公司開展藥物研發(fā)，很多都失敗了，失敗的原因并不是臨床研究中藥效不好，而是安全性不好。我們通過膽汁酸受體去設(shè)計調(diào)節(jié)劑，基于這一獨特的設(shè)計機制和理念，有望讓我們的藥物小分子同時具備良好的藥效和更好的安全性。我們知道，每個復(fù)雜學科都有自己的“第一性原理”，即回歸本源、基于不變的“一”再去構(gòu)建整個大廈。在新藥研發(fā)過程中，我們時刻遵循著生物學的第一性原理，即人體的內(nèi)在生理規(guī)律。通過捕捉人體內(nèi)激素分子的結(jié)構(gòu)與作用規(guī)律，基于對疾病底層邏輯的認知，再去設(shè)計相應(yīng)的藥物分子，從而為漫長艱巨的新藥研發(fā)之路錨定一個更加堅實的起點。正所謂“道法自然”，回歸這一原理、消除疾病根源之后，或許未來我們可以不再有“是藥三分毒”的憂慮。高榕資本：作為知名的結(jié)構(gòu)生物學家，您如何看待結(jié)構(gòu)生物學這一領(lǐng)域的發(fā)展和未來趨勢？徐華強：過去70年，結(jié)構(gòu)生物學奠定了現(xiàn)代生物學的基礎(chǔ)。從解析DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)開始，改變了人類對生命科學的認知，也成為現(xiàn)代生物學的基石；分子生物學的發(fā)展，離不開結(jié)構(gòu)生物學的貢獻?？梢哉f，結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，沒有結(jié)構(gòu)就無法了解功能。結(jié)構(gòu)也是現(xiàn)代藥物學的基礎(chǔ)，沒有結(jié)構(gòu)，人們做藥物就等于盲人摸象；結(jié)構(gòu)就如同一盞明燈，照亮著我們做藥物設(shè)計的方向。當然，結(jié)構(gòu)生物學作為一種手段，也經(jīng)歷了幾次革命，我也親身經(jīng)歷了這些技術(shù)手段的變化并感受到技術(shù)革新帶來的積極影響。從早期的X射線技術(shù)，到核磁共振，再到冷凍電鏡，讓我們回答科學問題的效率越來越高，可以回答的生物學問題越來越廣泛、越來越復(fù)雜。舉個例子，我們實驗室最早花了10年時間，解析了GPCR的下游信號通路——非視覺阻遏蛋白結(jié)構(gòu)；而后來我們解析抑制型G蛋白復(fù)合物，同樣重要的科學問題只花了1年時間。如今，我們的實驗室有能力1年解析100個GPCR結(jié)構(gòu)，相比最早之前10年1個的速度，目前的效率有了千倍的提升，相信未來速度還會越來越快。我個人認為，結(jié)構(gòu)生物學的革命還在繼續(xù)。當然，今天的人工智能技術(shù)可以幫助結(jié)構(gòu)生物學進行早期認識、建立模型，但結(jié)構(gòu)生物學的金標準仍然是實驗結(jié)構(gòu)，需要通過實驗手段才能看清結(jié)構(gòu)。高榕資本：我們也關(guān)注到，在推進CS0159品種研發(fā)進程的同時，您所在的上海藥物所研究團隊在抗擊新冠病毒方面也做了很多的工作，取得了怎樣的成果？徐華強：在抗擊新冠疫情最關(guān)鍵的初期，我們關(guān)注的研究重點是新冠病毒是如何實現(xiàn)快速復(fù)制，以及抗病毒藥物瑞德西韋是否能有效抑制新冠病毒復(fù)制。2020年2月底，在拿到新冠病毒基因復(fù)制酶RdRp基因樣品后，我們團隊僅僅用了46天就解析了新冠病毒重要藥靶RNA復(fù)制酶和抑制劑瑞德西韋的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，首次闡述了核苷類抑制劑瑞德西韋的抑制機制（Science 368(6498):1499-1504.）。這個科學難題在當時是非常有挑戰(zhàn)性的，比如過往對HIV復(fù)制酶或者丙肝病毒復(fù)制酶的結(jié)構(gòu)解析，需要花近30年的時間。此外，我們還解析了第一個非核苷類抑制劑蘇拉明結(jié)合新冠病毒RdRp的高分辨結(jié)構(gòu)并闡述抑制機制（Nat Struct Mol Biol 28(3): 319-325.）；與此同時，我們團隊還參與開發(fā)了口服核苷類抑制劑VV116（Cell Res 31(11): 1212-1214.），目前已在部分國家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)。2022年初，Omicron變異株蔓延，我們團隊又對Omicron變異株刺突蛋白結(jié)合人源受體ACE2的高分辨率冷凍電鏡結(jié)構(gòu)進行了緊急解析，并聯(lián)合其他團隊攻克了Omicron變異株刺突蛋白和特異性治療抗體JMB2002的結(jié)構(gòu)，從項目立項到文章遞交，僅用了18天左右的時間。就在2月8日，Science在線發(fā)表了我們關(guān)于Omicron變異株的最新科研攻關(guān)成果，闡述了Omicron為何傳播迅速，也為后續(xù)廣譜抗新冠抗體的設(shè)計和研發(fā)提供新思路。https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8863
在這一過程中我們也認識到，面對重大科學問題，尤其是針對新發(fā)突發(fā)性傳染性疾病的科研是等不得、拖不起的，如果團隊能夠凝聚在一起、日夜攻堅，加上相應(yīng)的配套支持，就完全有可能利用我們的專業(yè)所長搶得抗疫的時間窗口。高榕資本：做科研工作與做一家藥物研發(fā)公司，有哪些相同和不同？對于生命科學研究與創(chuàng)業(yè)的未來，您抱有怎樣的愿景？徐華強：在創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展的新時代，一大批新藥研發(fā)企業(yè)蓬勃發(fā)展，產(chǎn)學研的結(jié)合愈加緊密和順暢。我自身也愈發(fā)體會到，如果科學家在完成研究的同時，還能夠在科學成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用上有所施展，甚至能用技術(shù)開創(chuàng)一份事業(yè)，對產(chǎn)業(yè)發(fā)展及創(chuàng)新有所裨益，那應(yīng)該是科研工作者的一大幸事！做科研工作，探索性比較強，允許一定的“天馬行空”；運營企業(yè)則需要不一樣的機制，比如目標要清晰，時效性比較強，需要有階段性的成果交付。但二者也有相通的地方，比如團隊管理方面，如何把團隊凝聚在一起，激勵團隊圍繞共同的目標和興趣做事情。凱思凱迪目前的階段性目標是圍繞重點關(guān)注的疾病領(lǐng)域，期望每年能夠獲得高質(zhì)量的PCC（臨床前候選化合物）；與此同時，加快推進在研品種的臨床試驗，真正通過臨床試驗數(shù)據(jù)來驗證我們所秉持的理念，這將是革命性的變化，加入這些驗證數(shù)據(jù)，相信公司將會實現(xiàn)不俗的增長。我始終堅信，科學探索的路是越走越寬的，雖然需要解決的問題也會越來越多，挑戰(zhàn)永遠都會存在，但如果可以幫助更多人走進這個領(lǐng)域，就能推動學科更快發(fā)展。今天，我仍然對實驗設(shè)計、發(fā)現(xiàn)并解決科學問題非常感興趣，基本每天晚上都會寫文章到11點以后，我也希望將這些能力傳遞給更多年輕的科研工作者。培養(yǎng)科學家就像培養(yǎng)奧運冠軍一樣，必須堅持長年累月的不懈訓(xùn)練，期待能夠引導(dǎo)更多年輕科研工作者逐步掌握透過現(xiàn)象看到問題本質(zhì)的能力，并一步一步向解決這些問題靠近。幸運的是，凱思凱迪已經(jīng)建立起一支核心“研發(fā)”團隊以及日臻完善的注冊、臨床運營團隊，將共同推進我們的管線加速進入臨床階段，團隊成員年輕、朝氣蓬勃，有闖勁、敢于做事，并且非常團結(jié)、能夠擰成一股繩。近期公司業(yè)已著手逐步籌建商業(yè)化團隊，以期為后續(xù)的實質(zhì)性的產(chǎn)品商業(yè)化運營做好提前布局。我們共同的愿景是“讓病痛有藥可醫(yī)，助生命成就健康”，我們憧憬凱思凱迪在未來三、五年能成為一流的新藥研發(fā)企業(yè)。現(xiàn)如今，生命科學的研究和創(chuàng)業(yè)正如火如荼，但或許再過50年回頭來看，會感覺我們現(xiàn)在所處的階段，仍好像是生物醫(yī)藥科學的“石器時代”，而我們只是一群鉆木取火，試圖照亮生命健康探索之路的先行者。但我們憧憬也堅信，在這漫漫征途中，我們點燃的火苗、發(fā)出的光和熱，會照亮前路、溫暖后來者。
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