原文鏈接：法尼醇X受體激動劑治療非酒精性脂肪性肝炎新進展
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 薛芮 范建高非酒精性脂肪性肝炎是一種以肝細(xì)胞脂肪變、氣球樣變、炎癥和纖維化為特征的慢性進行性肝病。隨著肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征患病率的升高，非酒精性脂肪性肝炎已成為全球最常見的慢性肝炎和終末期肝病的主要病因。非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝病疾病譜中病情惡化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，25%左右的非酒精性脂肪肝患者可進展為非酒精性脂肪性肝炎，30%以上的非酒精性脂肪性肝炎患者有發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌的潛能，然而至今尚無特效藥物獲批用于治療非酒精性脂肪性肝炎。為此，研究非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機制及潛在藥物治療靶點至關(guān)重要。近20年的研究發(fā)現(xiàn)，膽汁酸作為信號分子與受體結(jié)合在非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎發(fā)生、進展和消退中起中心作用。2015年FLINT試驗中期結(jié)果“奧貝膽酸通過激活法尼醇X受體可以降低非酒精性脂肪性肝炎患者的非酒精性脂肪性肝病活動性評分(NAS)及纖維化程度”引發(fā)了全球?qū)W者對新型法尼醇X受體激動劑的狂熱研究。法尼醇X受體是一種核受體，在肝臟、小腸、結(jié)腸、腎臟、腎上腺和卵巢組織均有表達(dá)，以肝臟和腸道的表達(dá)最為豐富。法尼醇X受體活化后通過調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)以及肝纖維化、肝臟再生等環(huán)節(jié)參與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生和發(fā)展。奧貝膽酸是第一個進入非酒精性脂肪性肝炎新藥研發(fā)II期臨床試驗的法尼醇X受體激動劑。II期臨床FLINT試驗結(jié)果表明，奧貝膽酸顯著改善非酒精性脂肪性肝炎患者肝組織學(xué)表現(xiàn)，是第一個降低NAS評分及纖維化程度，并改善肝組織學(xué)表現(xiàn)的實驗性藥物。隨后III期REGENATE臨床試驗結(jié)果表明，對合并中重度纖維化的非酒精性脂肪性肝炎患者的纖維化程度的減輕作用與安慰劑組有顯著差異,但并未達(dá)到非酒精性脂肪性肝炎消退的試驗終點。鑒于劑量依賴性的瘙癢和潛在的致動脈粥樣硬化風(fēng)險（血液低密度脂蛋白膽固醇升高、高密度脂蛋白膽固醇降低）等不良反應(yīng)，美國食品藥品管理局在2020年6月的官方回信中指出奧貝膽酸治療非酒精性脂肪性肝炎的預(yù)期收益并未超過其潛在風(fēng)險，至今美國食品藥品管理局仍然沒有正式批準(zhǔn)奧貝膽酸用于治療非酒精性脂肪性肝炎。近期一項獨特的非膽汁酸型法尼醇X受體激動劑MET-409的IIa臨床試驗結(jié)果顯示，與其他法尼醇X受體激動劑相比，MET-409顯著降低肝臟脂肪含量，其低劑量組（50mg）瘙癢及血液低密度脂蛋白膽固醇升高的發(fā)生率及嚴(yán)重程度較其他實驗藥物治療組顯著降低。當(dāng)平均相對LFC下降＞30%時，低劑量組瘙癢發(fā)生率為16%，低密度脂蛋白膽固醇水平相對增加9%。MET-409治療指數(shù)增加且療效增強的原因可能是其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)可誘導(dǎo)不同的受體構(gòu)象和基因表達(dá)譜。然而，MET-409組部分患者在治療開始的4-8周內(nèi)出現(xiàn)短暫的無癥狀性谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，在治療的第12周31-50%的接受MET-409治療的患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶相對降低亦超過30%。在未來的MET-409臨床試驗中，需要注意對谷丙轉(zhuǎn)氨酶和其他肝臟標(biāo)志物進行額外監(jiān)測，并要注意短程治療時使磁共振-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)反映的肝臟脂肪減少，并不代表持續(xù)治療肯定可以緩解非酒精性脂肪性肝炎和逆轉(zhuǎn)纖維化。此外，由于不同法尼醇X受體激動劑治療非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗在試驗設(shè)計上存在差異，臨床試驗數(shù)據(jù)不能簡單地進行比較，最終需要頭對頭的直接比較來明確不同法尼醇X受體激動劑的潛在差異。法尼醇X受體激活后可以降低肝硬化門脈高壓，修復(fù)腸粘膜屏障并減少腸道細(xì)菌移位，因此對于非酒精性脂肪性肝炎肝硬化前期或肝硬化患者，法尼醇X受體激動劑的應(yīng)用可能會帶來肝臟獲益。綜上所述，相對于現(xiàn)有候選藥物，結(jié)構(gòu)優(yōu)化的法尼醇X受體激動劑具有更廣泛的治療指數(shù)和更高的療效，有可能解決重大的未滿足需求。法尼醇X受體激動劑的風(fēng)險收益比可以通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化來提高，但均衡利弊后的最佳劑量需要在更大規(guī)模、更長時間的研究中探索。目前面臨的主要的挑戰(zhàn)是優(yōu)化法尼醇X受體激動劑的結(jié)構(gòu)并確定最佳劑量，在減輕副作用的同時保持確定性的肝組織學(xué)改善和臨床療效，這是一個有待解決的兩難選擇。1． Kremoser C. FXR agonists for NASH: How are they different and what difference do they make? J Hepatol, 2021, 75: 12-15.2． Harrison SA, Bashir MR, Lee K-J, et al. A structurally optimized 法尼醇X受體 agonist, MET409, reduced liver fat content over 12 weeks in patients with non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol, 2021, 75: 25-33.
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